Saat usianya masih 11 tahun, Rano Karno kecil telah membintangi sebuah film berjudul Malin Kundang (Anak Durhaka).
Satu tahun setelahnya, tepatnya di tahun 1972, Rano Karno kembali dipercaya menjadi bintang film berjudul Si Doel Anak Betawi, dan beberapa judul film yang lain.
Rano Karno juga bermain dalam sebuah sinetron kondang berjudul Si Doen Anak Sekolahan.
Ia terbilang sukses memerankan sosok Doel dalam sinetron yang ia produseri tersebut.
Melalui sinetron inilah nama Rano Karno semakin dikenal masyarakat.
Tak puas dengan keahliannya di bidang akting, Rano Karno mencoba terjun ke dunia tarik suara di tahun 1982.
Ia berhasil mengeluarkan album pertamanya berjudul Yang Sangat Kusayang.
Di tahun 2008, ia mulai banting setir ke dunia politik dan mengurangi aktifitasnya di dunia hiburan yang telah membesarkan namanya.
Karirnya di dunia politik langsung menanjak setelah dipercaya sebagai wakil bupati Tangerang periode 2008 - 2013.
Di tahun 2011, Rano Karno mencalonkan diri sebagai bakal calon wakil Gubernur Banten berpasangan dengan Ratu Atut Chosiyah. Pasangan ini dinyatakan menang dan Rano Karno resmi menjadi wakil Gubernur Banten.
Di tahun 2014, Presiden SBY mempercayai Rano Karno sebagai Plt. Gubernur Banten menggantikan Ratu Atut Chosiyah yang saat itu dinonaktifkan terkait kasus suap pilkada di Mahkamah Konstitusi (MK).
Meski telah banyak berkecimpung di dunia politik, namun Rano Karno tak benar-benar meninggalkan dunia hiburan.
Terakhir di tahun 2023, Rano Karno masih bermain dalam film yang berjudul Srimulat: Hidup Memang Komedi.***